人体心脏的肌肉一直在努力地工作，每天心脏不停的跳动大约十万次。估计在人的一生中，心脏跳动不少于25亿次。心跳每次都需要能量，心脏收缩时，消耗细胞能量，心脏舒张时也需要能量。当人体需要血压变化时，心脏会调节它的工作负担，并保持所需要的血压。例如，当运动时，心脏输出比平时多3倍，运送营养物质和氧气到活动的肌肉。但是，有时，异常的变化会让心脏长期负担过重。例如，当动脉堵塞时，心脏需要更加费力才能把同样数量血液泵到全身。当心脏适应这个加重的负担时，心脏会增大，被称为心脏肥大，以便生产更多细胞能量。

氧化应激和心力衰竭之间的关联性

心脏细胞依赖健康的线粒体持续不断的生产能量。但是，线粒体不是完美的，生产能量的同时，也会产生“活性氧”（ROS）， 导致细胞出现氧化应激。当能量生产加速时，活性氧也会增加，并导致更多的氧化应激。

“活性氧”（ROS）很容易地跟细胞分子，如脂肪、蛋白质和DNA，相互作用。这些相互作用能改变这些分子的化学组成，从而改变其功能。结果是，更多的氧化应激能导致线粒体损伤，因为活性氧（ROS）能慢慢地损害分子结构。被损伤的线粒体在能量生产方面效率低下，而效率低下的线粒体产生更多的活性氧，导致了损伤和效率低下的恶性循环中。这个线粒体的效率低下，常常被称为线粒体功能紊乱，也是心力衰竭的主要特征。

提升NAD水平以修复被损害的线粒体

线粒体功能紊乱和心力衰竭之间的重要关联性提醒科学家寻找新的方法，通过改进线粒体健康来治疗心力衰竭。之前对老鼠心力衰竭模型的研究发现，NR和NMN能提升NAD的水平，改进线粒体和心脏的功能。目前，多个临床试验已经开始，将把这些发现用于治疗人类的心力衰竭。

NR减少线粒体损伤的新发现

新的研究中，科学家试验了NR在分离的老鼠细胞中和心力衰竭老鼠模型中的效果。在氧化应激时NR有助于改进线粒体功能，也能减少心肌细胞的死亡，并有助于维护心脏输送血液至全身的功能。

通过激发细胞天然的线粒体修复机制，NR能显著的改进心肌细胞中线粒体的功能。这个机制被称为线粒体非折叠蛋白反应 (UPR^mt)，有助于在线粒体面对氧化应激时保持强大的功能。当人为阻止UPR^mt功能时，NR的效果也消失了。

分子调整维护线粒体的功能

线粒体内生产能量的机制由蛋白质组成，这些蛋白质必须以合适的方式折叠。负荷过重的线粒体产生的各种氧化应激会损伤蛋白质，引起折叠错误，并失去其功能。当线粒体内的错误折叠蛋白质累积时，非折叠蛋白反应 (UPR^mt)功能被激活，通过拯救那些错误折叠的蛋白质和清除不能修复的蛋白质，让线粒体调整了它的分子。

其他研究也证实了NR激活非折叠蛋白反应 (UPR^mt)的功能，特别在年老和代谢应激条件下。2013年，科学家第一次证实昆虫细胞和分离的哺乳动物肝细胞中NR能激活UPR^mt功能的能力。在哺乳动物细胞中，NR的功效依赖于去乙酰化酶(长寿因子，简称SIRT1)的活动。2016年，对2个老鼠的研究进一步证明，口服NR能刺激老年老鼠肌肉干细胞的UPR^mt功能，也能激活用高脂肪和高糖喂养的老鼠肝细胞中的UPR^mt功能。

综合地说，这些研究让科学家提出一个工作模型，让NR提高NAD水平，从而激活消耗NAD的去乙酰化酶。去乙酰化酶然后打开一条通路，改进线粒体的生长和修复，包括的 UPR^mt功能。

心力衰竭患者的福音

为了把这些发现应用到人体，科学家从一些心脏瓣膜替换手术的主动脉狭窄患者体内提取了心脏组织和血液样品。尽管这些患者都有应急心脏反应，但他们没有同样的 UPR^mt 水平。这些自然的差异让研究人员想法去试验UPR^mt 活动和心脏健康的关联性。更高UPR^mt 水平与心脏细胞死亡数量减少有关，与更加健康、更少纤维化的心脏组织有关，与更低水平的心力衰竭循环血的标记物有关。

这个研究提示，心脏疾病导致线粒体蛋白产生非折叠，这激活了适应性的UPR^mt 功能，并通过线粒体蛋白非折叠最小化，提升 UPR^mt 功能可作为治理心脏病的潜在手段。